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分子医学所肖瑞平课题组发现异源二聚体介导心脏保护

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    近日,北京大学分子医学研究所肖瑞平教授课题组报道了β2肾上腺素受体(β2AR)介导心脏保护的新机制。他们发现,β2AR与5-HT2BR(五羟色胺受体2B亚型)形成异源二聚体,激活β2-AR的Gi-Akt信号通路,产生心脏保护作用。合作研发的小分子新药MNF能够显著促进β2AR与5-HT2BR的异源二聚化,为心脏保护提供新的候选药物。这项研究成果以“海天管理登入”(CIRCRESAHA.120.317011)为题,发表在Circulation Research。

    β2AR是一种经典的七次跨膜G蛋白偶联受体(GPCR),肖瑞平经过数十年研究,揭示了β2AR在心血管系统中发挥多重生理病理作用。特别是β2AR既能够与Gs蛋白偶联,又能够与Gi蛋白偶联,β2AR激动剂具有很强的保护心脏、避免心力衰竭的作用。该研究利用小鼠在体心脏和培养的心肌细胞,立搏网站开户:发现MNF对阿霉素(Dox)、氧化应激和缺血/再灌等引起的心脏损伤具有明显的保护作用。其中,Dox是一种临床广泛应用的广谱抗癌药,但会引起严重的不可逆的心脏毒性,造成心肌病和心力衰竭。而MNF能很好地保护心脏不产生Dox相关的损伤。在机制上,MNF或另一种β2AR激动剂Zinterol可以通过与β2AR结合,进而显著促进β2AR与5-HT2BR的异二聚化,而5-HT2BR和β2AR异二聚体的上调增强了β2AR刺激的Gi/Akt/eNOS信号和心脏保护作用,而5-HT2BR的敲低或药理学抑制减弱了β2AR刺激的Gi信号和心脏保护作用。

 

    MNF通过与β2AR结合,促进β2AR与5-HT2BR的异二聚化,进而增强了β2AR刺激的Gi-Akt-eNOS信号,从而对阿霉素(Dox)、氧化应激和缺血/再灌等引起的心脏损伤具有明显的保护作用

    综上所述,这项工作不仅发现了β2AR介导心脏保护的新机制,即β2AR/5-HT2BR异源二聚体介导的Gi/Akt/eNOS信号的活化,而且为有效对抗癌症化疗药物的心脏毒副作用提供了新靶点和新策略。

    肖瑞平课题组博士后宋颖为该论文第一作者,张岩研究员和胡耀豪副教授为论文共同通讯作者。合作者包括北京大学生命科学学院李毓龙教授和华中科技大学生命科学与技术学院刘剑峰教授。该工作得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金委、北京市科委和北京市自然科学基金委的支持。

 

    来源:分子医学研究所

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